Eine neue Studie des MIT deutet darauf hin, dass eine krebserregende Chemikalie, die in einigen Medikamenten und in durch industrielle Aktivitäten verunreinigtem Trinkwasser vorkommt, für Kinder ein weitaus größeres Risiko darstellen könnte als für Erwachsene. In Versuchen mit Mäusen stellten die Forscher fest, dass junge Tiere, die Wasser ausgesetzt waren, das diese als NDMA bezeichnete Verbindung enthielt, weitaus mehr DNA-Schäden und Krebserkrankungen entwickelten als ältere Mäuse, die derselben Belastung ausgesetzt waren. Diese Ergebnisse könnten dazu beitragen, frühere Erkenntnisse zu verdeutlichen, die eine pränatale Exposition gegenüber NDMA mit einer höheren Krebsrate bei Kindern in Verbindung brachten, die in der Nähe eines kontaminierten Geländes in Wilmington, Massachusetts, leben. Die Studie unterstreicht zudem, wie wichtig es ist, zu untersuchen, wie potenzielle Karzinogene Menschen in verschiedenen Lebensphasen beeinflussen.
„Wir hoffen sehr, dass Gruppen, die Sicherheitstests durchführen, ihr Paradigma ändern und beginnen, junge Tiere zu untersuchen, damit wir potenzielle Karzinogene erkennen können, bevor Menschen ihnen ausgesetzt sind“, sagt Bevin Engelward, Professorin für Biotechnologie am MIT. „Als Lösung für Krebs ist Krebsprävention eindeutig viel besser als Krebsbehandlung, daher hoffen wir, dass wir gefährliche Chemikalien erkennen können, bevor Menschen ihnen ausgesetzt sind, und so ein hohes Krebsrisiko verhindern können.“ Die MIT-Postdoktorandin Lindsay Volk ist die Hauptautorin der Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde. Engelward ist der leitende Autor.
NDMA-Exposition durch Wasser, Medikamente und Lebensmittel
NDMA (N-Nitrosodimethylamin) entsteht als Nebenprodukt verschiedener industrieller Prozesse. Es ist auch in Zigarettenrauch und verarbeiteten Fleischprodukten enthalten. In den letzten Jahren wurde es in bestimmten Versionen der Medikamente Valsartan, Ranitidin und Metformin nachgewiesen. In den 1990er Jahren wurde NDMA auch im Trinkwasser in Wilmington, Massachusetts, aufgrund von Verschmutzungen durch den Standort von Olin Chemical gefunden. Ein Bericht des Gesundheitsministeriums von Massachusetts aus dem Jahr 2021 deutete auf einen Zusammenhang zwischen dieser Kontamination und einer höheren Zahl von Krebsfällen bei Kindern in der Region hin. Zwischen 1990 und 2000 wurde bei 22 Kindern in Wilmington Krebs diagnostiziert. Die betroffenen Brunnen wurden 2003 stillgelegt. Im selben Jahr veröffentlichten Engelward und Kollegen Forschungsergebnisse, die erklären, wie NDMA auf molekularer Ebene Krebs auslösen kann. In dieser neuesten Arbeit konzentrierte sich das Team darauf, zu verstehen, warum jüngere Menschen offenbar anfälliger sind als Erwachsene.
Wie NDMA die DNA schädigt und Krebs auslöst
Die meisten Studien zu Karzinogenen stützen sich auf erwachsene Mäuse, die in der Regel mindestens 4 bis 6 Wochen alt sind. In dieser Studie verglichen die Forscher zwei Gruppen: junge Mäuse im Alter von 3 Wochen und erwachsene Mäuse im Alter von 6 Monaten. Beide Gruppen tranken über einen Zeitraum von zwei Wochen Wasser, das geringe Mengen an NDMA enthielt, etwa fünf Teile pro Million. Im Körper wird NDMA durch ein Leberenzym namens CYP2E1 abgebaut. Bei diesem Prozess entstehen schädliche Nebenprodukte, die kleine chemische Einheiten, sogenannte Methylgruppen, an die DNA anlagern. Diese Veränderungen bilden Läsionen, die als Addukte bezeichnet werden.
Bei der Untersuchung von Lebergewebe stellten die Wissenschaftler fest, dass sowohl junge als auch erwachsene Mäuse ähnliche Mengen dieser anfänglichen DNA-Addukte entwickelten. Der Unterschied zeigte sich darin, wie die Zellen danach reagierten. Bei jungen Mäusen führte die Schädigung zu einer Anhäufung von doppelsträngigen DNA-Brüchen, die entstehen, wenn Zellen versuchen, die Addukte zu reparieren. Diese Brüche können Mutationen verursachen, die schließlich zu Leberkrebs führen. Im Gegensatz dazu wiesen erwachsene Mäuse fast keine doppelsträngigen Brüche und weitaus weniger Mutationen auf. Auch in ihren Lebern entwickelten sich keine schweren Erkrankungen oder Tumore, obwohl sie ähnliche Mengen an anfänglichen DNA-Schäden aufwiesen. „Die anfänglichen strukturellen Veränderungen der DNA hatten je nach Alter sehr unterschiedliche Folgen“, sagt Engelward. „Die doppelsträngigen Brüche wurden ausschließlich bei den jungen Tieren beobachtet.“
Schnelles Zellwachstum erhöht das Risiko bei Jugendlichen
Weitere Analysen zeigten, dass der entscheidende Faktor für diesen Unterschied darin liegt, wie schnell sich die Zellen teilen. In jungen Lebern wachsen und teilen sich die Zellen aktiv, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass DNA-Schäden zu dauerhaften Mutationen führen. Erwachsene Leberzellen teilen sich viel seltener, wodurch sie mehr Zeit haben, Schäden zu reparieren, bevor diese schädlich werden. „Dies unterstreicht wirklich das übergeordnete Problem, auf das wir in der Arbeit aufmerksam machen wollen“, sagt Volk. „Bei toxikologischen Studien ist es oft Standard, ausgewachsene Mäuse zu verwenden. Zu diesem Zeitpunkt verlangsamt sich die Zellteilung bereits, sodass wir, wenn wir die schädlichen Auswirkungen von NDMA an erwachsenen Mäusen testen, völlig übersehen, wie anfällig bestimmte Gruppen sind, wie beispielsweise jüngere Tiere.“ Obwohl die Leber die stärksten Auswirkungen zeigte, entwickelte eine kleine Anzahl von Mäusen auch andere Krebsarten, darunter Lungenkrebs und Lymphome.
Das Risiko bei Erwachsenen hängt von der Gesundheit und der Zellaktivität ab
Um Mutationen leichter beobachten zu können, wurden in vielen Experimenten Mäuse verwendet, denen zwei wichtige DNA-Reparatursysteme fehlten. Dieser Ansatz beschleunigt die Mutationsbildung und reduziert die Anzahl der für die Studie benötigten Tiere. Doch selbst bei Mäusen mit normaler DNA-Reparatur kam es bei jungen Tieren zu NDMA-induzierten Doppelstrangbrüchen, schnellem Zellwachstum und weitverbreiteten Mutationen, die bei Erwachsenen nicht beobachtet wurden. Dies geschieht, weil sich schnell teilende Zellen DNA-Schäden schneller zuziehen, als diese repariert werden können.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass eine verstärkte Zellteilung bei erwachsenen Mäusen das Ergebnis veränderte. Als Erwachsene mit Schilddrüsenhormon behandelt wurden, das das Wachstum von Leberzellen anregt, begannen ihre Zellen, Mutationen in einem ähnlichen Tempo anzusammeln wie bei Jungtieren. Frühere Arbeiten aus Engelwards Labor haben gezeigt, dass Entzündungen ebenfalls die Zellteilung ankurbeln können, was darauf hindeutet, dass Zustände, die die Leber belasten, die Anfälligkeit für NDMA erhöhen könnten.
„Wir wollen keineswegs behaupten, dass Erwachsene völlig resistent gegen NDMA sind“, sagt Volk. „Alles beeinflusst die Anfälligkeit für ein Karzinogen, sei es die Genetik, das Alter, die Ernährung und so weiter. Bei Erwachsenen können eine Virusinfektion, eine fettreiche Ernährung oder chronischer Alkoholmissbrauch die Zellproliferation in der Leber beeinflussen und sie potenziell anfällig für NDMA machen.“ Das Team untersucht nun, wie eine fettreiche Ernährung das Krebsrisiko bei Tieren beeinflussen könnte, die NDMA ausgesetzt sind.
