Eine neuartige Gentherapie, die auf eine Form der erblichen Taubheit abzielt, hat bei fünf Kindern, die an beiden Ohren behandelt wurden, die Hörfunktion wiederhergestellt. Die Kinder konnten außerdem Sprache besser wahrnehmen und erlangten die Fähigkeit, die Position von Geräuschen zu lokalisieren und zu bestimmen. Die Studie, die weltweit erste klinische Studie zur Anwendung einer Gentherapie an beiden Ohren (bilateral), zeigt zusätzliche Vorteile gegenüber den Ergebnissen der ersten Phase dieser Studie, die Anfang dieses Jahres veröffentlicht wurde und in der Kinder an einem Ohr behandelt wurden. Die Forschung wurde von Wissenschaftlern des Mass Eye and Ear (einem Mitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems) und des Eye & ENT Hospital der Fudan-Universität in Shanghai geleitet. Die Ergebnisse wurden in Nature Medicine veröffentlicht.
Vorteile der Gentherapie
„Die Ergebnisse dieser Studien sind verblüffend“, sagte der Co-Autor der Studie, Zheng-Yi Chen, DPhil, Associate Scientist in den Eaton-Peabody Laboratories am Mass Eye and Ear. „Wir beobachten weiterhin eine dramatische Verbesserung der Hörfähigkeit der behandelten Kinder, und die neue Studie zeigt zusätzliche Vorteile der Gentherapie bei der Anwendung an beiden Ohren, darunter die Fähigkeit zur Lokalisierung von Schallquellen und Verbesserungen bei der Spracherkennung in lauten Umgebungen.“
Die Forscher merkten an, dass das Ziel ihres Teams stets darin bestand, Kinder an beiden Ohren zu behandeln, um ihnen die Fähigkeit zu vermitteln, Geräusche dreidimensional wahrzunehmen – eine Fähigkeit, die für die Kommunikation und alltägliche Aufgaben wie Autofahren wichtig ist. „Die Wiederherstellung des Hörvermögens in beiden Ohren von Kindern, die taub geboren wurden, kann die Vorteile der Hörwiederherstellung maximieren“, sagte der leitende Autor der Studie, Dr. med. Yilai Shu, PhD, Professor und Direktor des Diagnose- und Behandlungszentrums für genetisch bedingten Hörverlust am Augen- und HNO-Krankenhaus der Fudan-Universität in Shanghai. „Diese neuen Ergebnisse zeigen, dass dieser Ansatz vielversprechend ist und größere internationale Studien rechtfertigt.“
Weltweit sind über 430 Millionen Menschen von einer behindernden Hörminderung betroffen, davon etwa 26 Millionen von angeborener Taubheit. Bis zu 60 Prozent der Taubheit im Kindesalter wird durch genetische Faktoren verursacht. Kinder mit DFNB9 werden mit Mutationen im OTOF-Gen geboren, die die Produktion des funktionierenden Otoferlin-Proteins verhindern, das für die auditiven und neuronalen Mechanismen, die dem Hören zugrunde liegen, notwendig ist.
Diese Studie ist die erste klinische Studie, in der eine bilaterale Ohrgentherapie zur Behandlung von DFNB9 eingesetzt wird. Die Forschung präsentiert eine Zwischenanalyse einer einarmigen Studie mit fünf Kindern mit DFNB9, die über einen Zeitraum von 13 oder 26 Wochen im Eye & ENT Hospital der Fudan-Universität in Shanghai, China, beobachtet wurden. Shu injizierte funktionierende Kopien des menschlichen OTOF-Transgens, das von einem Adeno-assoziierten Virus (AAV) getragen wird, durch einen speziellen, minimal-invasiven Eingriff in das Innenohr der Patienten. Der erste Fall einer beidseitigen Behandlung wurde im Juli 2023 durchgeführt. Während der Nachbeobachtungszeit wurden 36 unerwünschte Ereignisse beobachtet, jedoch traten keine dosislimitierende Toxizität oder schwerwiegende Ereignisse auf. Alle fünf Kinder zeigten eine Wiederherstellung des Hörvermögens in beiden Ohren, mit dramatischen Verbesserungen bei der Sprachwahrnehmung und der Schalllokalisierung. Zwei der Kinder erlangten die Fähigkeit, Musik, ein komplexeres auditives Signal, wahrzunehmen, und wurden in Videos, die für die Studie aufgenommen wurden, beim Tanzen zu Musik beobachtet.
Menschen dabei helfen, ihr Gehör wiederzuerlangen
Im Jahr 2022 führte dieses Forschungsteam im Rahmen einer Studie mit sechs Patienten in China, die an einem Ohr behandelt wurden, die weltweit erste Gentherapie für DFNB9 durch. Diese Studie, deren Ergebnisse im Januar 2024 in The Lancet veröffentlicht wurden, zeigte, dass fünf von sechs Kindern Verbesserungen im Hör- und Sprachvermögen erzielten. Shu stellte die Daten erstmals auf dem 30. Jahreskongress der European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT) im Oktober 2023 in Brüssel, Belgien, vor und war damit der erste weltweit, der klinische Daten zur Wiederherstellung des Hörvermögens durch Gentherapie vorstellte. „Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit der Behandlung, über die wir zuvor berichtet haben, und stellen einen wichtigen Schritt in der Gentherapie bei genetisch bedingtem Hörverlust dar“, sagte Shu. Shu wurde vier Jahre lang als Postdoktorand am Mass Eye and Ear von Chen ausgebildet, und ihre Zusammenarbeit dauert seit seiner Rückkehr nach Shanghai seit mehr als einem Jahrzehnt an.
„Unsere Studie spricht eindeutig für die Behandlung von Kindern mit DFNB9 in beiden Ohren, und wir hoffen, dass diese Studie ausgeweitet werden kann und dieser Ansatz auch für Taubheit aufgrund anderer Gene oder nicht-genetischer Ursachen in Betracht gezogen werden kann“, fügte Chen hinzu, der auch außerordentlicher Professor für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Kopf-Hals-Chirurgie an der Harvard Medical School ist. „Unser oberstes Ziel ist es, Menschen dabei zu helfen, ihr Gehör wiederzuerlangen, unabhängig davon, wie ihr Hörverlust verursacht wurde.“ Derzeit gibt es keine Medikamente zur Behandlung von erblicher Taubheit, was Raum für neuartige Interventionen wie Gentherapien geschaffen hat.
Längere Nachbeobachtungsdauer erforderlich
Das Gene and Cell Therapy Institute des Mass General Brigham hilft dabei, wissenschaftliche Entdeckungen von Forschern in erste klinische Studien am Menschen umzusetzen. Chen und seine Kollegen arbeiten mit dem Institut zusammen, um Plattformen und Vektoren mit Good Manufacturing Practice-Standards zu entwickeln, die es seinem Team ermöglichen würden, diesen therapeutischen Ansatz in Zukunft leichter mit anderen Genen zu testen.
Die Autoren weisen darauf hin, dass weitere Arbeiten erforderlich sind, um die Therapie weiter zu untersuchen und zu verfeinern. Die bilaterale Studie erfordert mehr Überlegungen als die unilaterale (einseitige) Studie, da Operationen an beiden Ohren im Rahmen eines einzigen Eingriffs die Operationszeit verdoppeln. Darüber hinaus ist durch die Injektion doppelter Dosen von AAVs in den Körper mit einer stärkeren Immunreaktion und einem höheren Potenzial für Nebenwirkungen zu rechnen. Mit Blick auf die Zukunft sind mehr Patienten sowie eine längere Nachbeobachtungsdauer erforderlich, und eine fortgesetzte Analyse von Gentherapien und Cochlea-Implantaten in größeren randomisierten Studien wird von großem Wert sein.
