Das menschliche Herz beginnt sich bereits sehr früh während der Embryonalentwicklung zu formen. Aus wenigen Vorläuferzellen entsteht dabei Schritt für Schritt ein hochkomplexes Organ mit verschiedenen Kammern, Klappen, Blutgefäßen und einem spezialisierten Herzmuskel. Damit dieser Prozess funktioniert, müssen Zellen ständig miteinander kommunizieren und auf Signale aus ihrer Umgebung reagieren. Forscher der Universität Kopenhagen haben nun einen bislang nicht beschriebenen Mechanismus identifiziert, der an dieser Kommunikation beteiligt ist. Im Mittelpunkt steht eine mikroskopisch kleine Struktur, die aus der Oberfläche von Zellen herausragt: das sogenannte Primärzilium.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass sich dort mehrere Proteine zu einer Art molekularer Schaltstelle zusammenschließen. Wird dieses System durch bestimmte genetische Veränderungen gestört, kann dies die Entwicklung des Herzens beeinträchtigen. Die Ergebnisse liefern damit einen möglichen neuen Erklärungsansatz für einen Teil der angeborenen Herzfehler – insbesondere für Formen, bei denen zusätzlich andere Organe betroffen sind. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift PLOS Biology veröffentlicht.
Wenn die Entwicklung des Herzens bereits im Mutterleib aus dem Gleichgewicht gerät
Angeborene Herzfehler entstehen nicht erst nach der Geburt. Die strukturellen Veränderungen bilden sich bereits während der Entwicklung des Embryos. Dabei kann sehr Unterschiedliches passieren. Bei manchen Kindern ist beispielsweise eine Trennwand zwischen den Herzkammern oder Herzvorhöfen nicht vollständig ausgebildet. Bei anderen sind Herzklappen, große Gefäße oder die Form und Verbindung einzelner Herzabschnitte betroffen.
Wie schwer ein solcher Fehler ausfällt, kann deshalb sehr unterschiedlich sein. Manche Veränderungen werden erst Jahre später entdeckt, während schwere Formen bereits unmittelbar nach der Geburt behandelt werden müssen.
Angeborene Herzfehler gehören weltweit zu den häufigsten Geburtsfehlern. Nach Angaben der World Heart Federation sind etwa 1,4 bis 2,3 Prozent aller weltweit geborenen Kinder betroffen. Für das Jahr 2023 wird die Zahl der betroffenen Neugeborenen auf etwa 2,3 Millionen geschätzt. Gleichzeitig lebten weltweit schätzungsweise 16 Millionen Menschen mit einem angeborenen Herzfehler. Gerade weil die Erkrankungen so unterschiedlich sind, gibt es nicht die eine Ursache.
Bei manchen Betroffenen spielen bekannte genetische Veränderungen eine Rolle. In anderen Fällen ist das Zusammenspiel zwischen Genen und den zahlreichen molekularen Prozessen, die während der Embryonalentwicklung ablaufen, noch weitgehend ungeklärt. Die neue Studie setzt genau an diesem Punkt an.
Eine winzige „Antenne“ beobachtet die Umgebung der Zelle
Die Forscher konzentrierten sich auf das Primärzilium. Dabei handelt es sich um eine mikroskopisch kleine, antennenähnliche Struktur, die auf der Oberfläche vieler Zellen sitzt. Anders als bewegliche Zilien, die beispielsweise Flüssigkeiten oder Schleim transportieren können, dient das Primärzilium vor allem als Sensor und Kommunikationsplattform. Die Struktur kann Signale aus der Umgebung der Zelle aufnehmen. Dazu gehören unter anderem Signale von Wachstumsfaktoren und anderen Botenstoffen.
Für eine sich entwickelnde Zelle ist diese Information entscheidend. Sie muss auf die Signale reagieren und ihr Verhalten entsprechend verändern. Je nach Situation kann eine solche Anweisung beispielsweise dazu führen, dass sich die Zelle teilt, ihre Eigenschaften verändert, sich bewegt oder einen bestimmten Zelltyp annimmt. Während der Embryonalentwicklung wird diese Kommunikation besonders wichtig. Denn in dieser Phase müssen aus zunächst relativ einfachen Zellverbänden hochkomplexe Organe entstehen.
Das Primärzilium fungiert dabei gewissermaßen als Schnittstelle zwischen der Außenwelt der Zelle und den molekularen Vorgängen im Inneren. Die Universität Kopenhagen beschreibt es deshalb anschaulich als eine Art „Antenne“ der Zelle.
Drei Proteine bilden ein wichtiges Signalzentrum
Die neue Studie zeigt nun, dass das Primärzilium während der Herzentwicklung einen bestimmten Signalweg beherbergt. Im Mittelpunkt stehen die Proteine TAK1, TAB2 und PKA-Cα. In der wissenschaftlichen Arbeit wird TAK1 auch unter seinem Gen-/Proteinnamen MAP3K7 geführt, während PKA-Cα vom Gen PRKACA codiert wird. Die drei Bestandteile wirken innerhalb des Primärziliums zusammen.
Dabei geht es um einen sogenannten nicht-kanonischen TGFB/BMP-Signalweg. TGFB- und BMP-Signale sind bereits als wichtige Regulatoren der Entwicklung verschiedener Gewebe bekannt. Die neue Untersuchung zeigt, dass TAK1 und seine vorgeschalteten Regulatoren TAB2 und PKA-Cα dabei auch direkt am Primärzilium eine Funktion übernehmen. Während der Entwicklung von Herzmuskelzellen wird dieser Signalweg aktiviert. Die Aktivierung kann durch TGFB- und BMP-Signale verstärkt werden.
Damit entsteht ein neues Bild davon, wie eine Zelle während der Entwicklung auf Signale reagiert: Nicht nur die bekannten Signalwege innerhalb der Zelle sind entscheidend. Auch der Ort, an dem ein Signal empfangen und verarbeitet wird, kann eine wichtige Rolle spielen.
Was passiert, wenn TAK1 fehlt?
Um herauszufinden, welche Bedeutung dieser Mechanismus tatsächlich besitzt, veränderten die Forscher die entsprechenden Gene in verschiedenen experimentellen Modellen. Eines davon waren Zebrafische. Zebrafische sind für die Entwicklungsforschung besonders nützlich, weil sich ihre frühe Entwicklung gut beobachten lässt. Die Wissenschaftler erzeugten Tiere, bei denen tak1 oder tab2 ausgeschaltet war.
Die Folgen waren deutlich: Die veränderten Tiere entwickelten unter anderem Veränderungen am Herzen. Bei TAK1-defizienten Zebrafischen fanden die Forscher außerdem Veränderungen in Gen-Netzwerken, die mit der Entwicklung des Herzmuskels, der extrazellulären Matrix und weiteren Bestandteilen des Herzens verbunden sind.
Bei TAB2-Mutanten wurden ebenfalls Veränderungen der Herzstruktur und Herzfunktion beobachtet. Die Experimente zeigten unter anderem Auffälligkeiten bei den Herzkammern, der Auswurffunktion und der Trabekelbildung des Herzens.
Die Ergebnisse waren damit ein wichtiger Hinweis darauf, dass die untersuchten Proteine nicht lediglich zufällig am Primärzilium vorkommen. Sie scheinen tatsächlich für Entwicklungsprozesse des Herzens relevant zu sein.
Die Forscher fanden den Mechanismus auch in menschlichen Zellen
Die Untersuchung beschränkte sich allerdings nicht auf Fische. Das Forschungsteam verwendete verschiedene Zellmodelle und untersuchte unter anderem menschliche Zellen sowie Stammzellmodelle, die sich in Richtung von Herzmuskelzellen entwickeln können.
Dabei konnten die Forscher beobachten, dass TAK1 am Primärzilium von Zellen lokalisiert ist. Auch TAB2 und PKA-Cα wurden an dieser Struktur nachgewiesen. Bei Vorläuferzellen des Herzens zeigte sich ebenfalls die Verbindung zwischen dem Primärzilium und dem untersuchten Signalweg.
Die Antwort: Die Signalübertragung am Primärzilium wird beeinträchtigt und die Differenzierung zu Herzmuskelzellen wird gehemmt. Damit ließ sich der Zusammenhang zwischen der winzigen Zellstruktur und der Entwicklung des Herzmuskels auch auf zellulärer Ebene nachvollziehen.
Auch die Gene von Menschen mit Herzfehlern liefern Hinweise
Ein weiterer Teil der Studie führte die Forscher direkt zu Patienten mit angeborenen Herzfehlern. Das Team analysierte genetische Daten von mehreren tausend Menschen mit angeborenen Herzfehlern und suchte nach seltenen Varianten in Genen, die für Bestandteile des untersuchten Signalwegs verantwortlich sind.
Besonders auffällig war eine erhöhte Belastung durch seltene Varianten in TAB2 und TAK1 bei Menschen mit angeborenen Herzfehlern, bei denen zusätzlich Veränderungen außerhalb des Herzens auftraten. Die Forscher konzentrierten sich damit insbesondere auf sogenannte syndromale angeborene Herzfehler.
Die Originalstudie nennt dafür eine Analyse von 3.876 Menschen mit angeborenen Herzfehlern im Vergleich zu 45.082 Kontrollpersonen. Diese genetischen Daten allein hätten allerdings noch nicht bewiesen, dass die Veränderungen tatsächlich für die Herzfehler verantwortlich sind. Deshalb war der nächste Schritt entscheidend: Die Wissenschaftler untersuchten, welche biologischen Folgen die entsprechenden Varianten haben.
Warum manche genetischen Erkrankungen mehrere Organe betreffen
Bei bestimmten patientenbezogenen TAK1-Varianten beobachteten die Forscher eine veränderte Lokalisierung des Proteins. Das ist biologisch bedeutsam. Denn ein Signalprotein kann nur dann richtig funktionieren, wenn es sich am richtigen Ort befindet. Wenn TAK1 nicht mehr zuverlässig am Primärzilium ankommt, kann die dort stattfindende Signalübertragung gestört werden.
Die Ergebnisse der Studie sprechen deshalb dafür, dass nicht nur die Menge eines Proteins entscheidend sein kann. Auch seine räumliche Position innerhalb der Zelle kann für die Entwicklung des Herzens eine wichtige Rolle spielen. Das ist einer der interessantesten Aspekte der Untersuchung.
Die Entdeckung könnte außerdem erklären, warum bestimmte genetische Erkrankungen nicht nur das Herz betreffen. Die untersuchten Genveränderungen stehen mit sogenannten syndromalen Erkrankungen in Verbindung. Bei diesen Erkrankungen tritt ein angeborener Herzfehler gemeinsam mit Auffälligkeiten in anderen Organen oder Geweben auf. Das passt zu einer wichtigen Eigenschaft des Primärziliums: Es kommt in sehr vielen unterschiedlichen Zelltypen vor.
Wenn ein grundlegender Mechanismus dieser Zellstruktur gestört ist, könnte dies deshalb an mehreren Stellen des Körpers Auswirkungen haben. Auch in den Zebrafisch-Experimenten fanden die Forscher nicht ausschließlich Veränderungen am Herzen. Bei den veränderten Tieren wurden unter anderem Auffälligkeiten an Strukturen außerhalb des Herzens beobachtet. TAK1 wurde zudem auch in Zilien von Geweben außerhalb des Herzens nachgewiesen. Die Wissenschaftler sehen darin einen möglichen Zusammenhang mit der Tatsache, dass manche Patienten gleichzeitig Veränderungen des Herzens, des Gehirns, der Nieren oder des Skeletts entwickeln.
Damit könnte die Entdeckung über die Erforschung angeborener Herzfehler hinaus Bedeutung bekommen. Störungen der Zilienfunktion sind bereits mit zahlreichen seltenen genetischen Erkrankungen verbunden. Was dabei auf molekularer Ebene genau passiert, ist jedoch nicht in jedem Fall bekannt. Der jetzt beschriebene Mechanismus könnte ein fehlendes Bindeglied liefern.
Wenn Wissenschaftler besser verstehen, welche Proteine im Primärzilium zusammenarbeiten und wie diese Signalwege während der Embryonalentwicklung gesteuert werden, könnten sich möglicherweise auch andere Erkrankungen besser erklären lassen. Søren Tvorup Christensen von der Universität Kopenhagen sieht darin einen möglichen gemeinsamen Mechanismus für Erkrankungen, die bisher nur schwer miteinander in Verbindung gebracht werden konnten.
Noch keine neue Behandlung für betroffene Kinder
So interessant die Ergebnisse sind: Eine neue Therapie für angeborene Herzfehler lässt sich daraus noch nicht ableiten. Die Forscher haben einen biologischen Mechanismus identifiziert und mit mehreren experimentellen Ansätzen untersucht. Ein großer Teil der entscheidenden Erkenntnisse stammt jedoch aus Zell- und Tiermodellen.
Das bedeutet, dass die Wissenschaftler zwar starke Hinweise darauf haben, dass der Mechanismus auch beim Menschen relevant ist, aber noch nicht jede Einzelheit der Vorgänge im menschlichen Embryo direkt nachweisen können.
Auch die Universität Kopenhagen weist ausdrücklich darauf hin, dass die Studie aufgrund ihrer genetischen Analysen und experimentellen Modelle den Mechanismus beim Menschen nicht endgültig beweisen kann. Die Gesamtheit der Ergebnisse liefert jedoch starke Hinweise auf seine Bedeutung.
Ein wichtiger Schritt vom Gen zur Erkrankung
Die eigentliche Bedeutung der Arbeit liegt deshalb möglicherweise darin, dass sie eine Verbindung zwischen verschiedenen Ebenen herstellt. Am Anfang stehen seltene genetische Veränderungen bei Menschen mit angeborenen Erkrankungen. Danach zeigen Experimente, dass entsprechende Veränderungen in Modellorganismen Entwicklungsstörungen verursachen können. Zelluläre Untersuchungen erklären schließlich, welche molekulare Kommunikation dabei gestört sein könnte.
So entsteht eine biologische Kette: Genetische Veränderung → gestörter Signalweg am Primärzilium → veränderte Entwicklung von Herzmuskelzellen → mögliche Fehlbildung des Herzens. Natürlich ist die Realität komplexer als diese vereinfachte Darstellung. Angeborene Herzfehler haben zahlreiche unterschiedliche Ursachen, und nicht jeder Herzfehler dürfte auf diesen Signalweg zurückzuführen sein. Die neue Studie liefert jedoch einen weiteren Baustein, der helfen kann, die Entstehung bestimmter Formen der Erkrankung zu verstehen.
Eine winzige Struktur mit weitreichender Bedeutung
Die Vorstellung, dass eine nur mikroskopisch kleine Struktur auf der Oberfläche einer Zelle Einfluss auf die Entwicklung eines ganzen Organs haben kann, macht die Bedeutung der Entdeckung besonders anschaulich.
Das Primärzilium ist nur wenige Mikrometer groß. Trotzdem kann es Informationen aus der Umgebung einer Zelle aufnehmen und damit Prozesse beeinflussen, die darüber entscheiden, welche Eigenschaften diese Zelle später besitzt.
Während der Embryonalentwicklung ist diese Kommunikation besonders kritisch. Schon kleine Veränderungen in einem Signalweg können eine Kaskade weiterer Veränderungen auslösen. Bei der Herzentwicklung könnte genau dies geschehen, wenn TAK1, TAB2 oder PKA-Cα nicht richtig funktionieren oder ihren vorgesehenen Platz im Primärzilium nicht erreichen.
Ein neues Puzzleteil bei der Entstehung angeborener Herzfehler
Die nächsten Schritte werden deshalb darin bestehen, den Mechanismus noch genauer zu untersuchen. Dabei geht es unter anderem um die Frage, welche genetischen Veränderungen besonders schwerwiegende Auswirkungen haben und warum manche Varianten vor allem das Herz betreffen, während andere zusätzlich Gehirn, Nieren oder Skelett beeinflussen.
Ebenso wichtig ist die Frage, ob sich die gewonnenen Erkenntnisse irgendwann für die medizinische Diagnostik nutzen lassen. Lars Allan Larsen und seine Kollegen hoffen, dass ein besseres Verständnis der Zilien-Signalwege langfristig dazu beitragen könnte, bestimmte seltene genetische Erkrankungen früher zu erkennen. Auch die Entwicklung gezielter Behandlungen könnte eines Tages davon profitieren. Bis dahin bleibt die Arbeit zunächst ein wichtiger Beitrag zur Grundlagenforschung.
Angeborene Herzfehler entstehen nicht durch einen einzigen Fehler in einem einzigen biologischen Prozess. Sie können auf ganz unterschiedliche genetische und entwicklungsbiologische Ursachen zurückgehen. Die Studie der Universität Kopenhagen zeigt nun jedoch, dass eine bisher nicht ausreichend verstandene Kommunikationsplattform innerhalb des Primärziliums eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Herzens spielt.
TAK1, TAB2 und PKA-Cα bilden dort einen Signalweg, der während der Entwicklung von Herzmuskelzellen aktiv ist. Genetische Veränderungen können diesen Prozess stören. Experimente an Zebrafischen und Zellmodellen zeigen, dass solche Störungen mit Veränderungen der Herz- und teilweise auch der Entwicklung anderer Gewebe einhergehen können.
Damit haben die Forscher einen weiteren Zusammenhang zwischen Genen, Zellkommunikation und der Entstehung angeborener Erkrankungen sichtbar gemacht. Es handelt sich noch nicht um eine Erklärung für alle angeborenen Herzfehler. Aber die winzige „Antenne“ auf der Oberfläche unserer Zellen könnte sich als ein überraschend wichtiger Teil des biologischen Systems erweisen, das darüber entscheidet, wie sich das Herz bereits vor der Geburt entwickelt.
