Eine erfolgreiche Geburt hängt davon ab, dass die Gebärmutter gleichmäßige, gut koordinierte Kontraktionen erzeugt, die das Baby sicher durch die Geburt bewegen. Hormone wie Progesteron und Oxytocin spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung dieses Prozesses. Seit Jahren vermuten Forscher jedoch, dass auch physikalische Kräfte, die bei Schwangerschaft und Geburt wirken, darunter Dehnung und Druck, einen wichtigen Beitrag leisten. Neue Forschungsergebnisse von Scripps Research, die in Science veröffentlicht wurden, zeigen nun, wie die Gebärmutter diese physikalischen Kräfte auf molekularer Ebene wahrnimmt und darauf reagiert. Die Ergebnisse geben Aufschluss darüber, warum die Wehen manchmal langsamer werden oder zu früh einsetzen, und könnten zukünftige Bemühungen zur Verbesserung der Behandlung von Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen leiten.
Zwei Sensoren mit unterschiedlichen Funktionen bei der Geburt
„Während das Kind wächst, dehnt sich die Gebärmutter stark aus, und diese physischen Kräfte erreichen während der Geburt ihren Höhepunkt“, sagt der leitende Autor Ardem Patapoutian, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des Presidential Endowed Chair in Neurobiology am Scripps Research. „Unsere Studie zeigt, dass der Körper spezielle Drucksensoren nutzt, um diese Signale zu interpretieren und in koordinierte Muskelaktivität umzusetzen.“ Patapoutian wurde für die Identifizierung der zellulären Sensoren, die es Organismen ermöglichen, Berührungen und Druck wahrzunehmen, mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021 ausgezeichnet. Diese Sensoren sind Ionenkanäle, die aus den Proteinen PIEZO1 und PIEZO2 aufgebaut sind und es den Zellen ermöglichen, auf mechanische Kräfte zu reagieren.
In der neuen Studie fanden die Forscher heraus, dass PIEZO1 und PIEZO2 während der Wehen unterschiedliche, aber sich ergänzende Aufgaben erfüllen. PIEZO1 wirkt hauptsächlich in der glatten Muskulatur der Gebärmutter, wo es den steigenden Druck bei zunehmenden Kontraktionen wahrnimmt. PIEZO2 hingegen befindet sich in den sensorischen Nerven im Gebärmutterhals und in der Vagina. Es wird aktiviert, wenn das Baby diese Gewebe dehnt, und löst einen neuralen Reflex aus, der die Gebärmutterkontraktionen verstärkt. Zusammen wandeln diese Sensoren Dehnung und Druck in elektrische und chemische Signale um, die zur Synchronisierung der Kontraktionen beitragen. Wenn ein Signalweg unterbrochen ist, kann der andere dies teilweise kompensieren und so zur Fortsetzung der Wehen beitragen.
Verkabelung der Gebärmutter für starke Kontraktionen
Um zu testen, wie wichtig diese Sensoren sind, verwendete das Team Mausmodelle, bei denen PIEZO1 und PIEZO2 selektiv entweder aus dem Uterusmuskel oder den umgebenden sensorischen Nerven entfernt wurden. Winzige Drucksensoren maßen die Kontraktionsstärke und den Zeitpunkt während der natürlichen Wehen. Mäuse, denen beide PIEZO-Proteine fehlten, zeigten einen schwächeren Uterusdruck und verzögerte Geburten, was darauf hindeutet, dass die muskelbasierte Wahrnehmung und die nervenbasierte Wahrnehmung normalerweise zusammenarbeiten. Wenn beide Systeme ausfielen, war die Wehenaktivität erheblich beeinträchtigt.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass die PIEZO-Aktivität zur Regulierung des Spiegels von Connexin 43 beiträgt, einem Protein, das Gap Junctions bildet. Diese mikroskopisch kleinen Kanäle verbinden benachbarte glatte Muskelzellen miteinander, sodass sie sich gemeinsam und nicht unabhängig voneinander zusammenziehen. Wenn die PIEZO-Signalübertragung reduziert wurde, sank der Connexin-43-Spiegel und die Kontraktionen wurden weniger koordiniert. „Connexin 43 ist die Verbindung, die es allen Muskelzellen ermöglicht, zusammenzuwirken“, sagt der Erstautor Yunxiao Zhang, Postdoktorand in Patapoutians Labor. „Wenn diese Verbindung schwächer wird, verlieren die Kontraktionen an Kraft.“
Mögliche Auswirkungen auf die Geburtshilfe
Proben von menschlichem Gebärmuttergewebe zeigten ähnliche Muster der PIEZO1- und PIEZO2-Expression wie bei Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass bei Menschen wahrscheinlich ein vergleichbares Kraftmesssystem funktioniert. Die Ergebnisse könnten helfen, Geburtsprobleme zu erklären, die durch schwache oder unregelmäßige Kontraktionen gekennzeichnet sind und die Entbindung verlängern. Die Ergebnisse stimmen auch mit klinischen Beobachtungen überein, dass eine vollständige Blockierung der sensorischen Nerven die Wehen verlängern kann.
„In der klinischen Praxis werden Epiduralanästhesien in sorgfältig kontrollierten Dosen verabreicht, da eine vollständige Blockade der sensorischen Nerven die Wehen erheblich verlängern kann“, bemerkt Zhang. „Unsere Daten spiegeln dieses Phänomen wider: Als wir den sensorischen PIEZO2-Signalweg entfernten, schwächten sich die Kontraktionen ab, was darauf hindeutet, dass eine gewisse Nervenrückkopplung die Wehen fördert.“
Die Studie eröffnet Möglichkeiten für gezieltere Ansätze zur Behandlung von Wehen und Schmerzen. Wenn Forscher sichere Methoden zur Regulierung der PIEZO-Aktivität entwickeln können, könnte es möglich werden, die Wehen bei Bedarf entweder zu verlangsamen oder zu verstärken. Für Frauen mit einem Risiko für Frühgeburten könnte ein PIEZO1-Blocker, sofern er entwickelt wird, zusammen mit den derzeitigen Medikamenten eingesetzt werden, die die Gebärmuttermuskulatur entspannen, indem sie den Kalziumeintritt in die Zellen begrenzen. Andererseits könnte die Aktivierung von PIEZO-Kanälen dazu beitragen, die Wehen bei einer stockenden Geburt wieder in Gang zu bringen. Obwohl diese Anwendungen noch in weiter Ferne liegen, wird die zugrunde liegende Biologie immer klarer.
Kartierung der Nervenbahnen der Wehen
Das Forschungsteam untersucht derzeit, wie mechanische Wahrnehmung und hormonelle Steuerung während der Schwangerschaft zusammenwirken. Frühere Studien zeigen, dass Progesteron, das Hormon, das die Gebärmutter entspannt hält, die Connexin-43-Expression auch dann unterdrücken kann, wenn PIEZO-Kanäle aktiv sind. Dies trägt dazu bei, dass Kontraktionen nicht zu früh einsetzen. Wenn der Progesteronspiegel gegen Ende der Schwangerschaft sinkt, können PIEZO-gesteuerte Kalziumsignale dazu beitragen, die Wehen in Gang zu setzen. „PIEZO-Kanäle und hormonelle Signale sind zwei Seiten desselben Systems“, betont Zhang. „Hormone bereiten die Bühne, und Kraftsensoren helfen dabei, zu bestimmen, wann und wie stark sich die Gebärmutter zusammenzieht.“
Zukünftige Studien werden sich auf die sensorischen Nervennetzwerke konzentrieren, die an der Geburt beteiligt sind, da nicht alle Nerven um die Gebärmutter herum PIEZO2 enthalten. Einige reagieren möglicherweise auf andere Signale und fungieren als Backup-Systeme. Die Unterscheidung zwischen Nerven, die Kontraktionen fördern, und solchen, die Schmerzen übertragen, könnte letztendlich zu präziseren Methoden der Schmerzlinderung führen, die die Wehen nicht verlangsamen. Vorerst unterstreichen die Ergebnisse, dass die Fähigkeit des Körpers, physische Kraft wahrzunehmen, über Berührung und Gleichgewicht hinausgeht. Sie spielt auch eine zentrale Rolle in einem der wichtigsten Prozesse der Biologie. „Die Geburt ist ein Prozess, bei dem Koordination und Timing alles sind“, sagt Patapoutian. „Wir beginnen jetzt zu verstehen, wie die Gebärmutter sowohl als Muskel als auch als Metronom fungiert, um sicherzustellen, dass die Wehen dem körpereigenen Rhythmus folgen.“
